ASCO：Summit AkesoのIvonescimabがHarmoni-6試験で生存率を改善

AkesoとSummit Therapeuticsが開発した実験的な肺がん治療薬が、注目を集めた後期臨床試験で死亡リスクを34%低下させたことが、日曜日に発表された結果によって明らかになった。

米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会での発表に先立ち日曜日に公開された概要によると、化学療法との併用により、この薬は扁平上皮非小細胞肺がん患者の生存期間の中央値を、免疫療法と化学療法の標準的な組み合わせと比べて4ヶ月延長した。この結果は統計的に有意であった。第3相試験は中国で実施されており、グローバル第3相試験は進行中である。

「治療が難しい患者集団において全生存期間の改善が示されたという事実は、非常に心強い」とエモリー大学ウィンシップがん研究所の所長、スレシュ・ラマリンガム博士は述べた。「この試験が中国のみで実施されたという点は念頭に置く必要があり、これらのデータが中国以外の患者集団にどのように適用されるかという疑問を提起しており、今後の研究が必要だ。」

イボネシマブと呼ばれるこの二重特異性抗体は、メルクのベストセラー薬キイトルーダと同様にPD-1を、そしてロシュのアバスチンと同様にVEGFを標的としている。腫瘍学と投資コミュニティでは激しい議論の的となっている。イボネシマブや類似薬がメルクの大成功を収めたがん治療薬キイトルーダの後継となり得るという声がある一方、免疫受容体であるTIGITを標的とした薬剤など、かつて有望視されながら失望に終わった他のアイデアと同様の結果になると警告する声もある。

こうした二極化した見方は、AkesoからイボネシマブのChinese国外の権利をライセンスした米国拠点のSummit Therapeuticsの株価にも反映されている。Summitが別の中国試験でイボネシマブがキイトルーダよりも効果的に腫瘍を制御したと発表してから2年間で、Summit株は約600%急騰した。しかし、この薬がグローバルな患者集団では効果が劣るとの懸念から、過去1ヶ月で株価は下落している。

これまでの研究では、イボネシマブが腫瘍を効果的に制御できることが示されており、この評価指標は無増悪生存期間として知られている。しかし、がん治療薬が患者の生存期間を延長できるという証拠を求める米国食品医薬品局（FDA）への承認申請には、通常これだけでは不十分である。腫瘍を効果的に制御した従来のVEGF薬は生存期間の改善に苦労しており、イボネシマブの初期の有望性が持続するかどうかについて疑問が生じていた。

日曜日に発表されるHarmoni-6試験では、イボネシマブと化学療法の併用により、患者の生存期間の中央値は27.9ヶ月となり、単独のPD-1薬と化学療法を受けた患者の23.7ヶ月を4ヶ月上回った。

「それがどれほど意味のあることかは明確ではない」と、マウントサイナイのアイカーン医科大学で内科・血液学・腫瘍内科の准教授を務めるデボラ・ドロショウ博士は述べた。「確かに2ヶ月ではないが、大きな差でもない。4ヶ月長く生きることが意味のあることかどうかは、まさにそれを生きる当人次第だと思う。」

対照群で免疫療法を受けた患者は予想より平均6ヶ月長く生存しており、試験が代表的な患者集団を登録したかどうか、またイボネシマブの優位性が研究で報告されたよりも大きい可能性があるかどうかについて疑問が生じていると、イボネシマブの進行中のHarmoni-3グローバル試験の運営委員会に参加するドロショウ氏は述べた。

この乖離の一因として、中国では歴史的に単独のPD-1薬やVEGF薬に対してより良好な反応を示す傾向があるため、研究が中国で実施されたことが考えられると、エモリー大学のラマリンガム氏は述べた。2つを1つの分子に組み合わせることが、より広い患者集団に異なる結果をもたらすかどうかを判断する唯一の方法は、欧米で追加研究を実施することだと同氏は述べた。

それまでの間、ラマリンガム氏はこの試験結果を中国人患者にとっての「朗報」と表現した。

「扁平上皮肺がんにおいて、生存期間を約4ヶ月延長する新たなアプローチがある。これは、この患者集団では進歩が小さな歩みで積み重ねられてきたことを考えると、相当な改善だ」と同氏は述べた。

Summitは、今年後半にグローバルHarmoni-3試験における扁平上皮患者の無増悪生存期間の結果を報告する予定である。非扁平上皮患者の結果については来年前半に共有する見込みだ。

PD-1/VEGFを標的とする薬剤の利点の一つとして挙げられるのは、主に喫煙が原因となる扁平上皮肺がん患者に安全に投与できる可能性である。これらの腫瘍は肺の主要な血管近くに発生する傾向があり、VEGFを阻害するとそれらの血管が自己修復できなくなり、致死的な出血につながる可能性がある。

日曜日に発表される試験では、いかなる重症度の出血もイボネシマブ群の約4分の1の患者に発生し、対照群の2倍であった。日曜日に発表されるスライドによると、重篤と判断されたケースは3%未満であったのに対し、PD-1薬チスレリズマブを投与された患者では約1%であったが、発表者はイボネシマブの安全性を同等と表現している。

より広く見ると、製薬会社も投資家も、PD-1/VEGF薬がキイトルーダや、ブリストル マイヤーズ スクイブのオプジーボのような類似薬に代わって主要な治療薬となるかどうかを知りたがっている。キイトルーダのようなチェックポイント阻害剤は肺がんの治療を一変させ、現在は数十種類のがんに使用されている。キイトルーダだけで44の適応症を持ち、昨年メルクに300億ドル以上の売上をもたらした。

現在使用されているすべての場面でキイトルーダを置き換え、新たな適応症へ拡大することで「非常に大きな市場」が生まれると、Leerink Partnersのアナリスト、ダイナ・グレイボッシュ氏は述べた。この見通しが契約締結の急増を促している。

PD-1薬に関連するライセンス契約は昨年300億ドルに達し、キイトルーダとオプジーボが市場に投入されてから数年後の2017年の過去最高額160億ドルをほぼ倍増させた。メルクとブリストル マイヤーズ スクイブも最近の動きに加わり、両社ともPD-1/VEGF薬に関して数十億ドル規模になり得る契約を締結した。

しかし、イボネシマブや類似薬がキイトルーダのように広く使用される可能性は低いと、Norstellaの腫瘍学ディレクター、イーサン・スミス氏は述べた。特に、キイトルーダが10年以上前に市場に参入した当時と比べて、抗体薬物複合体などの新たな薬剤との競争が激化しているためだ。

メルクとパートナーのKelunが開発した抗体薬物複合体のデータも今週末のASCO総会で発表される。この実験的薬剤は、総会に先立って公開された概要によると、中国で実施された肺がん研究において腫瘍増悪リスクを65%低下させた。

PD-1/VEGF薬には位置づけがあり、自社が開発中のものに期待を持っているものの、それらが次のキイトルーダになるとは期待していないと、メルクのグローバル腫瘍臨床開発責任者、マージョリー・グリーン博士は述べた。

「腫瘍学において今は刺激的な時代だ」とグリーン氏は述べた。「肺がんにおいて、どの新しい治療法が最善かを議論する立場に立てるとは思っていなかった。進歩がほとんどなかったからだ。キイトルーダはまさに礎石となる治療薬であり、皆が『何がそれに取って代わるのか？』と言っている。残念ながら肺がんと診断された方々にとって朗報なのは、複数の選択肢があるかもしれないと言える立場にあり、さらにそれらを組み合わせてより多くの患者を助けられる可能性があるということだと思う。」